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20 de septiembre de 2019
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Publicaciones Científicas

Tratamiento del dolor en oncología pediátrica

Tratamiento del dolor en oncología pediátrica
En España cada año se diagnostican cerca de 1.400 nuevos casos de niños con cáncer de 0 a 18 años. A pesar de catalogarse como una enfermedad rara, el cáncer infantil es la primera causa de muerte por enfermedad hasta los 14 años.


Actualizado 9 septiembre 2019
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OBJETIVO PRINCIPAL
Reflexionar sobre la importancia y efectividad de un correcto manejo del tratamiento analgésico en pacientes pediátricos con cáncer por parte del personal de enfermería y más concretamente de su administración.


OBJETIVOS SECUNDARIOS
- Conocer las vías correctas de administración de analgesia así como las medidas necesarias para la prevención de posibles complicaciones del paciente pediátrico.
- Recabar información para una futura elaboración de protocolos sobre administración segura de analgesia en las Plantas de Oncología Pediátrica, así como en  Plantas de Cuidados Paliativos Pediátricas.


RESUMEN
El dolor es el síntoma más frecuente y difícil de manejar en pacientes oncológicos y paliativos. Más difícil es aún si se trata de pacientes pediátricos. Se ha logrado la formación de unidades multidisciplinarias que realizan una atención domiciliaria y que tratan a pacientes que no son necesariamente terminales. Aunque esto ha supuesto un gran logro, existe una gran heterogeneidad dependiendo de la región donde se encuentre el paciente. Para minimizar este desequilibrio es importante que todos los profesionales relacionados con la atención pediátrica reciban formación sobre la analgesia recomendada en niños oncológicos y terminales y así conseguir una amplia red de profesionales con conocimientos suficientes para realizar una atención adecuada tanto de forma intra como extrahospitalaria. Esta revisión pretende ser una aproximación de carácter práctico que pueda ser útil a todos los profesionales sanitarios implicados en el manejo de pacientes pediátricos, centrando la atención en el control del dolor.
 

INTRODUCCIÓN
En España cada año se diagnostican cerca de 1.400 nuevos casos de niños con cáncer de 0 a 18 años. A pesar de catalogarse como una enfermedad rara, el cáncer infantil es la primera causa de muerte por enfermedad hasta los 14 años (1).
El tipo de cáncer más frecuente en los niños es la Leucemia (25%), seguido de los tumores del Sistema Nervioso Central (19,6%) y los linfomas (13,6%), según el Registro Nacional de Tumores Infantiles. La tasa de supervivencia a 5 años de 0 a 14 años alcanza casi el 80% (2)  un dato esperanzador que aspira a ser del 100% ya que una sola muerte por cáncer infantil es demasiado. En cuanto a los datos sobre adolescentes, no se registran debidamente en el Registro de Tumores Infantiles (3) ya que en la mayoría de los casos son tratados en Unidades de Adultos.
El dolor es uno de los síntomas más frecuentes en los pacientes oncológicos y el que más preocupación produce en los pacientes y en sus familiares. A su vez, es causa de aparición de numerosos síntomas de forma secundaria como anorexia, agitación, alteración del sueño, depresión, astenia, inmovilidad, etc. Por todo ello, es fundamental un correcto manejo de este síntoma, mucho más cuando disponemos de un arsenal terapéutico amplio para su control. Los niños también sufren dolor, aunque en esta edad puede ser inadecuadamente valorado y tratado porque, desde siempre, se han mantenido unas consideraciones del todo erróneas sobre el dolor en el niño (4).
 

METODOLOGÍA
Este estudio consiste en una revisión bibliográfica para recolectar información sobre la administración de medicación para controlar el dolor en el paciente pediátrico oncológico, con el fin de ser aplicada en la actividad diaria, y para en un futuro poder crear un Protocolo de administración de analgesia en estos pacientes  cuyo uso ayudará a garantizar una atención de calidad. Se ha utilizado para ello las principales bases de datos. Para la elaboración de este trabajo se comenzó la búsqueda bibliográfica a principios del mes de noviembre  del 2017. Esta búsqueda ha servido para mejorar los conocimientos sobre la administración de analgesia, así como sus principales vías de administración y posibles efectos adversos y complicaciones derivadas de su uso y de la necesidad de la adecuada formación de los profesionales que la manejan.


VALORACIÓN DEL DOLOR
Para un correcto manejo del dolor es primordial una correcta valoración previa del mismo, así como una evaluación constante tras la instauración del tratamiento. Para ello nos basaremos en distintos aspectos:
 
1. Causa del dolor: será esencial una correcta historia clínica y exploración. Las causas más frecuentes son:
- Por la propia enfermedad: afectación ósea, de los tejidos blandos (dolor mecánico), de los órganos internos (dolor visceral) y del sistema nervioso central o periférico (dolor neuropático). Frecuentemente se presenta como etiología mixta por la afectación de múltiple estructuras.
- Por el tratamiento: intervenciones quirúrgicas, radioterapia, gastritis, infecciones, mucositis, etc.
- Por los procedimientos: extracciones, biopsias, inyecciones, aspiraciones, movilizaciones, etc.

2. Intensidad del dolor: si bien el dolor es una sensación totalmente subjetiva y, en ocasiones, difícil de valorar en los pacientes de menor edad, existen una serie de escalas que nos permiten valorar inicialmente la intensidad del dolor y sobre todo, evaluar los cambios que conseguimos gracias a nuestras actuaciones (4).
- Menos de 3 años: escala de Susan-Givens-Bell: combina datos objetivos en cuanto a la repercusión del dolor en las constantes vitales del paciente y subjetivos (llanto, tono, actitud, consuelo). Escala de 0 a 20 puntos. Se considerará 0 (ausencia de dolor),  1-4 (dolor leve), 5-8 (dolor moderado), >9 (dolor intenso).
- De 3 a 6 años: escalas de rostros o Escala de dibujos faciales Wong-Baker. Secuencia de 6 a 9 caras, desde la sonrisa (ausencia del dolor) hasta el llanto desconsolado (mayor dolor).
- De 6 a 12 años: escalas numéricas, escala analógica visual. Puntuando de 0 (no dolor) a 10 (dolor insoportable).
- Más de 12 años: escala verbal. El paciente verbaliza de 0 a 10 la intensidad de dolor. En estas 3 últimas se considera 0 a la ausencia de dolor, dolor leve a puntuaciones de 1 a 3, moderado de 4 a 6 y severo de 7 a 10.

3. Duración y localización: se puede utilizar un muñeco para ayudar a los niños más pequeños.

4. Manifestaciones físicas y psicológicas:
• Efectos funcionales e interferencia con las actividades de la vida diaria
• Factores psicosociales: ansiedad, miedo, efecto en las relaciones interpersonales y factores que afectan la tolerancia del dolor (ansiedad, depresión, etc.).
• Circunstancias asociadas (que influyen en la exacerbación o en el alivio del dolor).

5. Síntomas asociados: náuseas, insomnio, depresión, ansiedad, etc.

6. Tratamiento pautado:
• Tipo y dosis
• Efectividad del tratamiento o de otros tratamientos previos, si procede
• Efectos adversos
 
7. Creencias, conocimientos y expectativas. Pueden estar determinados, entre otros aspectos, por experiencias previas de dolor o por miedo e incertidumbre debido a la falta de información.


TRATAMIENTO DEL DOLOR
  • ANALGESICOS NO OPIOIDES
No hay evidencia concluyente sobre la efectividad de los analgésicos no opioides en niños oncológicos (5, 6, 7). Estos analgésicos sí han mostrado efectividad para dolor leve y una disminución en la necesidad de opioides en niños con otras patologías (8) .La adición de analgésicos no opioides a una pauta establecida con opioides puede disminuir los requerimientos de éstos y por tanto sus efectos adversos.
 
Paracetamol
Es un fármaco con buen perfil de seguridad y ausencia de efectos adversos relevantes. Útil en dolor leve y moderado, puede combinarse con opioides y tiene efecto techo. No provoca lesiones gastrointestinales erosivas ni ulcerosas, ni tiene efecto antiagregante plaquetario. Puede producir hepatotoxicidad, cuando se supera la dosis máxima o en tratamientos prolongados; por tanto debe asegurarse que no se exceden las dosis máximas diarias (<60 mg/kg/día)(9) , tanto si se administra de forma única como combinado con otros medicamentos. En caso de hepatotoxicidad por sobredosificación, se puede utilizar como antídoto N-acetilcisteína (oral o i.v.), en las 10 horas siguientes a la sobredosis. Deben tenerse en cuenta la edad del niño, su peso y la duración de la terapia para el cálculo de las dosis. Las dosis individuales orales a partir de 20 mg/kg/dosis son menos seguras, por lo que se recomiendan 10-15 mg/kg/dosis. Si se administra por vía i.v. puede hacerse en perfusión durante 15 minutos (10). Antes de combinar con opioides, conviene asegurarse de haber alcanzado la dosis adecuada.
 
Metamizol
Medicación con buen perfil de seguridad. No tiene toxicidad gastroduodenal. Tiene efectos adversos como hipersensibilidad de piel, oliguria, anuria, proteinuria, nefritis intersticial y agranulocitosis; algunos efectos adversos, como hipotensión o reacción anafiláctica, son más probables con la administración i.v. No se recomienda en neonatos o niños de menos de 5 kg. Para su administración i.v. se recomienda diluirlo en suero fisiológico y hacer la perfusión en 15-30 minutos (10).

AINES
Tienen efecto techo. Tienen efecto antiagregante y pueden producir lesiones gastrointestinales y toxicidad renal. En niños con cáncer deben ser utilizados con mucha precaución, ya que es frecuente que presenten trombopenia y disfunción renal, lo cual aumenta el riesgo de sangrado digestivo y de intoxicación.

Ibuprofeno
Para dolor leve o moderado. Tiene efecto antiagregante reversible, por lo que no se recomienda en caso de trombopenia. Puede producir insuficiencia renal aguda, especialmente en casos de deshidratación; también broncoespasmo, urticaria, angioedema o hipotensión. Utilizado a corto plazo de forma oral no aumenta los efectos secundarios gastrointestinales o renales, comparado con acetaminofeno. Utilizado por vía i.v. no hay evidencia suficiente sobre sus efectos (10).

Naproxeno
No se ha establecido su seguridad en niños menores de 2 años. La evidencia proviene de estudios en niños con patologías distintas del cáncer (9).
Según la ficha técnica de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios: “no debe utilizarse en niños, salvo mejor criterio médico”.

Ketorolaco
De uso i.v. Se utiliza solo o como coadyuvante de los opioides (9) y no se recomienda su uso durante más de 48 horas. Tiene numerosos efectos adversos. No se recomienda su uso.
  • ANALGÉSICOS OPIOIDES
Los opioides se pueden administrar de forma segura en niños y proporcionan una excelente analgesia para el dolor nociceptivo. Se pueden administrar tanto de forma oral como intravenosa o por sistemas de analgesia controlada por el paciente (PCA), que pueden ser manejados por niños a partir de 6-7 años si se ha proporcionado entrena-miento (11) o controlados por padres o enfermeras.
 
Se debe ajustar la dosis en función de la edad del niño, su peso, la intensidad del dolor, su estado de salud y las interacciones del tratamiento que tenga establecido, de modo que se consiga la analgesia con la menor dosis y con los mínimos efectos adversos. Hay que tener en cuenta el fármaco a utilizar (duración de la acción, efecto pico y vida media) y la vía de administración, así como la respuesta individual. El ajuste de dosis debe realizarse con mucha precaución y de forma individualizada, atendiendo a este conjunto de factores y bajo una estricta monitorización.
 
Los opioides mayores puros μ-agonistas (morfina, oxycodona, fentanilo) no tienen efecto techo, sin embargo, los efectos adversos suelen ser el factor que limite la dosis. Cuando el opioide utilizado no alivia adecuadamente el dolor o los efectos adversos limitan el aumento de dosis, se realizará rotación de opioides, siempre dentro del marco de una terapia multimodal (10). Cuando la necesidad de analgesia es estable son más adecuados los opioides de liberación sostenida; en este caso deben tenerse previstas y disponibles dosis de liberación rápida para casos de exacerbación del dolor. Cuando el origen del dolor es óseo o neuropático, los opioides menores son habitualmente poco útiles (12).

OPIOIDES MENORES
Codeína
Opioide menor agonista puro del receptor μ. Tiene efecto techo. Es muy utilizado en niños (9). Su eficacia y la aparición de efectos adversos son muy variables. Es un opioide relativamente pobre y causa más efectos adversos que otros opioides, a dosis equivalentes. Cuando las dosis estándar no producen la analgesia deseada, o aparecen efectos adversos, hay que considerar su sustitución por un opioide mayor (10)
El efecto adverso más frecuente es el estreñimiento, también puede producir sedación, náuseas y vómitos. A dosis altas se asocia con riesgo de depresión respiratoria.  Aunque no hay resultados concluyentes sobre la mejora de dolor al añadir analgésicos no opioides a un tratamiento ya instaurado con opioides, es muy frecuente su uso en combinación con acetaminofeno (9). Recientemente la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) ha publicado una alerta farmacológica en relación con la restricción del uso de la codeína como analgésico en pediatría (13). En dicha alerta se indica que los niños menores de 12 años de edad presentan un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas graves tras la administración de codeína.
 
OPIOIDES MAYORES
Son el tratamiento de elección para el dolor intenso asociado al cáncer.  Los opioides agonistas puros del receptor μ (morfina, oxycodona, fentanilo) no tienen efecto techo. Por tanto, la dosis debe ajustarse para alcanzar el máximo alivio del dolor. Dadas las variaciones individuales en la respuesta a estos fármacos, si no se produce alivio del dolor se debe considerar el cambio de un opioide mayor por otro, con el fin de proporcionar un alivio más completo. Cuando hay intolerancia oral, debe suministrarse por vía i.v. (10) La administración i.v. alcanza su efecto pico en 15 minutos, se pueden repetir dosis con más frecuencia y se alcanza analgesia más rápidamente.
El ajuste de dosis debe tener en cuenta los criterios generales indicados para los analgésicos opioides. Además, debe considerarse el nivel de dolor, la vía de administración, si el niño ha tenido previamente o no tratamiento con opioides, los efectos de tratamientos previos y sus efectos adversos. Cuando la dosis está ajustada se pueden utilizar opioides de liberación sostenida. Se deben tener previstas dosis de rescate por si se produce exacerbación del dolor (10).
Pueden producir estreñimiento, náuseas, confusión, sedación, prurito, retención urinaria y depresión respiratoria, que deben ser monitorizados.
Es importante valorar si la intensidad de dolor puede llevar a tratamientos muy agresivos con opioides que puedan resultar en depresión respiratoria. Es necesario hacer una revaluación cuidadosa, no sólo del tipo de dolor, sino de su origen, y tener en cuenta la posibilidad de utilizar analgésicos no opioides y de incorporar además intervenciones no farmacológicas (8).

Morfina
Es el opioide de primera elección para dolor moderado o intenso, tanto por vía oral como i.v. (14). En dolor moderado el ajuste de dosis se hace con morfina (u otro opioide de vida media corta), habitualmente oral.
Cuando se utiliza la vía oral, en niños debutantes con opioides mayores se inicia el tratamiento con 0,15 mg/kg (<6 meses de vida), 0,3 mg/kg (≥6 meses), y 5-10 mg (≥50 kg). En las GPC consultadas, existe una gran divergencia respecto a la cantidad máxima por dosis en niños ≥50 kg, oscilando entre 10 y 30 mg. Si ya han sido tratados previamente con opioides, la dosis total diaria puede aumentarse. Se debe evaluar la respuesta al tratamiento y ajustar la dosis individualmente, bien con monoterapia o con terapia combinada, hasta que el dolor disminuya más del 50% (o más del umbral que se haya establecido como clínicamente relevante). La pauta con la que se alcance dicha disminución de dolor es la que se considera efectiva y es la que se administrará de forma programada. Se deben tener previstas dosis de rescate por si hay exacerbación del dolor, un 10-20% del total de la dosis de morfina en 24 horas, cada hora si es necesario, en base a la evaluación de la mejoría del dolor (10)
Puede producir estreñimiento, náuseas, confusión, sedación, prurito, retención urinaria y depresión respiratoria, que deben ser rigurosamente monitorizados, especialmente durante el ajuste de dosis. Si debe suministrarse por vía i.v., por intolerancia del niño a la vía oral, se debe tener en cuenta que la dosis i.v. ha de ser 1/3 de la dosis oral.  En dolor intenso se utiliza tanto la vía oral como la i.v. Por vía oral se siguen las mismas pautas que cuando el dolor es moderado.
Para ajustar la dosis por vía i.v. el tratamiento se inicia en niños debutantes con opioides mayores con un bolo lento y diluido de 0,05 mg/kg (<6 meses de vida), 0,1 mg/kg (≥6 meses), 5-10 mg (≥50kg) . Se aconseja diluir la dosis en suero fisiológico y administrarlo de forma lenta (5-15 minutos) (10). Se revalúa el dolor a los 15 minutos y si es necesario se puede repetir el bolo. Las dosis para la administración en infusión son 0,015-0,025 mg/kg (<6 meses de vida), 0,02-0,05 mg/kg (≥6 meses), 0,03-0,05 mg/kg (≥50kg).
Se debe evaluar la respuesta al tratamiento y ajustar la dosis individualmente, bien con monoterapia o con terapia combinada, hasta que el dolor disminuya más del 50% (o más del umbral que se haya establecido como clínicamente relevante). La pauta con la que se alcance dicha disminución de dolor es la que se considera efectiva y es la que se administrará de forma programada.  Se puede suministrar ¼ de esta dosis considerada efectiva cada hora en infusión continua, con dosis de rescate previstas que se pueden administrar cada 15 minutos si fuera necesario. Igualmente la dosis efectiva se puede suministrar cada 4 horas, utilizando dosis de rescate del 10-20% de la dosis total de 24 horas cada hora (7).  Se pueden utilizar sistemas de analgesia controlada por el paciente (PCA) o controlados por enfermeras o cuidadores, según la edad del niño, lo que permite administrar pequeñas dosis de ajuste. Es un sistema ampliamente aceptado por los pacientes y se puede utilizar de forma única o en combinación con infusión continua a baja dosis (9).
Tanto si se utiliza la administración oral como i.v., el objetivo es alcanzar, al menos, un nivel de dolor leve. Cuando el niño alcanza de forma estable este nivel de dolor, se sustituye el opioide de liberación rápida por uno de liberación sostenida, de forma programada, con la misma dosis total diaria repartida cada 8-10 horas, y previendo siempre dosis de rescate (10).
 
Fentanilo
Agonista puro del receptor μ, de administración i.v. Puede administrarse en bolo lento, de 15 minutos, cada 1-2 horas, o en infusión continua. El inicio del tratamiento puede hacerse en bolo lento y diluido con 0,5-2 mcg/ kg (<50kg), 25-50 mcg (≥50kg), que puede repetirse cada 1-2 horas. Se puede continuar con infusión continua con 0,5-2 mcg/kg (<50 kg), 25-100 mcg (≥50 kg), cada hora. A partir de 50 kg puede utilizarse por vía transdérmica, cada 72 horas, siempre que las necesidades de analgesia sean estables (10).
 
  • FÁRMACOS ADYUVANTES
Los fármacos adyuvantes son aquellos que no son analgésicos clásicos pero tienen propiedades analgésicas o de alivio de síntomas cuando se administran de forma concomitante con tratamientos analgésicos en circunstancias específicas. Cuando el dolor tiene origen neuropático, o por compresión medular/ intracraneal, los opioides no han mostrado efectividad de forma individual, por lo que deben añadirse otros fármacos a la terapia que se esté utilizando.
 
Dolor neuropático
Se utilizan antiepilépticos (carbamazepina, gabapentina, clonazepam) y antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) (15) o una combinación de los mismos cuando el dolor neuropático es secundario a la quimioterapia u otro origen (miembro fantasma, compresión radicular, etc.). No se han observado diferencias de eficacia entre antiepilépticos y antidepresivos tricíclicos (10).  
Las dosis habituales son: carbamazepina vía oral 3-10 mg/kg, cada 8-12h (<50 kg) y 200-400 mg cada 8h (≥50 kg); gabapentina vía oral 3-10 mg/kg, cada 8-12h (<50 kg) y 100-600 gr cada 8h (≥50 kg); clonazepam vía oral 0,01-0,03 mg/kg, cada 8-12h (<50 kg) y 0,5-1 mg cada 8h (≥50 kg); amitriptilina vía oral 0,5-2 mg/ kg cada 24h (≥50 kg) y 30-100 mg cada 24h (≥50 kg). No hay evidencia para hacer recomendaciones sobre el uso de benzodiacepinas, anestésicos locales por vía sistémica y el resto de antidepresivos (15).

Compresión medular o intracraneal
Se utilizan corticosteroides (8). La dosis habitual de dexametasona es 0,1-0,5 mg/kg cada 8-12h (<50 kg) y 1-4 mg cada 6-8h (≥50 kg); se pueden utilizar las vías oral e i.v.  Es importante que además del manejo del dolor se apliquen medidas específicas dirigidas a la causa de la compresión medular (cirugía, quimioterapia, radio-terapia, etc.) para evitar secuelas a medio y largo plazo.
 
Dolor óseo
Para este tipo de dolor se utilizan biofosfonatos. Las evidencias son escasas y contradictorias y provienen de pacientes con cáncer de cualquier edad (8).


CONCLUSIONES
El paciente pediátrico es un individuo con características psicológicas, anatómicas y fisiológicas diferentes dependiendo de su estado de crecimiento y desarrollo. Esto lo hace muy diferente del adulto, lo que hace de la algología pediátrica una verdadera subespecialidad. El manejo del dolor por cáncer es un gran reto. La mayoría de los pacientes pediátricos con cáncer son sometidos a muchos procedimientos diagnósticos invasivos, cirugías, sesiones de radioterapia y quimioterapia. Por lo tanto, debemos ser cuidadosos con el manejo psicoafectivo del paciente y su entorno familiar en cada una de sus intervenciones. El manejo será diferente para cada niño, dependiendo de su estado emocional, su diagnóstico, incluyendo tipo y sitio de la neoplasia, el estado actual de la enfermedad así como sus repercusiones anatómicas y fisiológicas y los tratamientos previos con sus respectivos efectos.


BIBLIOGRAFÍA
  1. http://cancerinfantil.org/cancer-en-ninos-y-adolescentes/ninos-con-cancer-en-cifras/
  2. http://www.sehop.org
  3. http://www.uv.es/rnti/
  4.  Villegas Rubio J.A., Antuña García M.J., Cuidados Paliativos Pediátricos, BOLETÍN DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRÍA DE ASTURIAS, CANTABRIA, CASTILLA Y LEÓN 2012; 52: 131-145.
  5. Macintyre PE, Schug SA, Scott DA, Visser EJ, Walker SM; APM: SE Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine. (2010), Acute Pain Management: Scientific Evidence (3rd edition), ANZCA & FPM, Melbourne.
  6. McNicol E, Strassels S, Goudas L, Lau J, Carr D. (2006). NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 25;(1):CD005180.
  7. Miaskowski C, Cleary J, Burney R, Coyne P, Finley R, Foster R, et al. (2004). Guideline for the management of Cancer Pain in Adults and Children. APS Clinical Practice Guidelines Series, Núm. 3. Glenview, IL: American Pain Society.
  8. SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. (2008). Control of pain in adults with cancer. Edinburgh: SIGN. (SIGN publication no. 106). Disponible en: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/106/index.html.
  9. AMA, American Medical Association. (2013). Pain Management: Pediatric Pain Management. Disponible en: http://www.ama-cmeonline.com/pain_mgmt/ printversion/ama_painmgmt_m6.pdf.
  10. HUVH, Hospital Universitari Vall d’Hebron. (2009). Guia de tractament del dolor oncològic pediàtric. Documento interno.
  11. Berde CB, Lehn BM, Yee JD, Sethna NF, Russo D. (1991). Patient-controlled analgesia in children and adolescents: a randomized, prospective comparison with intramuscular administration of morphine for postoperative analgesia. J Pediatr 118(3):460-466.
  12. BPS, The British Pain Society. (2010). Cancer Pain Management. London. Disponible en: http://www.britishpainsociety.org/book_cancer_pain.pdf.
  13. AEMPS, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2013). Codeína: restricciones de uso como analgésico en pediatría. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2013/NI-MUH_FV_17-2013-codeina.htm.
  14. Hanks G, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay H, et al. (2001). Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Canc 84(5):587-93.
  15. AFSSAPS, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. (2009). Prise en charge medicamenteuse de la douleur aiguë et chronique chez l’enfant. Disponible en: http://pediadol.org/Afssaps-Prise-en-charge.html.


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